Excitabilité améliorée mais formes d'onde de potentiel d'action matures aux extrémités des fibres moussues des jeunes adultes

Apr 29, 2023

Communications Biology volume 6, Article number: 290 (2023) Citer cet article

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Les neurones granulaires nés à l'âge adulte traversent des périodes critiques immatures où ils affichent une excitabilité somatique et une plasticité afférente accrues, ce qui est censé leur conférer des rôles uniques dans l'apprentissage et la mémoire de l'hippocampe. À l'aide d'enregistrements patch-clamp dans des tranches d'hippocampe de souris, nous montrons ici que l'hyper-excitabilité des jeunes neurones est également observée au niveau des terminaisons de fibres moussues présynaptiques sur les neurones pyramidaux CA3. Cependant, les formes d'onde du potentiel d'action mûrissent plus rapidement dans le bouton que dans le soma, suggérant une fonctionnalité efférente rapide pendant les stades immatures.

La neurogenèse hippocampique adulte produit un pool de nouveaux neurones du gyrus denté qui jouent un rôle crucial dans la cognition et le comportement émotionnel1,2. Les propriétés cellulaires des nouveaux neurones sont intimement liées au stade de développement3 et au cœur des théories fonctionnelles se trouve le concept de «période critique», où les neurones immatures apportent une contribution importante à la signalisation du réseau grâce à une combinaison de propriétés structurelles et physiologiques uniques. Par exemple, il est bien établi que les neurones immatures présentent une plasticité différentielle au niveau des synapses d'entrée4,5,6,7,8,9,10, leur survie est modulée par l'expérience11,12,13,14,15,16, et ils ont excitabilité somatique améliorée4,17. Un certain nombre de théories ont donc proposé que ces diverses formes de plasticité développementale sont susceptibles de façonner la façon dont les nouveaux neurones sont recrutés au cours des processus de mémoire et deviennent à l'écoute des stimuli externes18,19,20,21,22.

Malgré la richesse des données sur les propriétés afférentes et somatiques des neurones nés à l'âge adulte, on en sait relativement peu sur les propriétés efférentes. Le gyrus denté se projette dans la région CA3 via les axones de fibres moussues rares mais très puissants. Les terminaisons de fibres moussues sont parmi les plus grandes du cerveau et on pense généralement qu'elles jouent un rôle essentiel dans le recrutement des neurones pyramidaux CA3 lors de l'encodage de la mémoire23,24, bien qu'elles contribuent également à la discrimination mnémonique lors de la récupération25. Les neurones nés à l'âge adulte établissent des connexions fonctionnelles avec les neurones pyramidaux CA3 en aval26 et il est prouvé que les axones des fibres moussues s'étendent rapidement27 et présentent certaines formes de plasticité de période critique28,29. Cependant, rien n'est connu sur les propriétés électriques aux sorties des neurones nouveau-nés. Ces détails sont importants car la forme et la dynamique du potentiel d'action présynaptique déterminent l'entrée du calcium et l'efficacité de la libération des neurotransmetteurs et pourraient donc avoir des effets importants sur le transfert d'informations dans le réseau cellulaire pyramidal CA3. Étant donné que la signalisation du potentiel d'action aux extrémités des fibres moussues est modulée par la propagation passive des potentiels postsynaptiques excitateurs du corps cellulaire granulaire, les différences de période critique dans l'excitabilité du bouton pourraient également avoir un impact sur l'efficacité synaptique.

Pour répondre à ces questions, nous avons étudié ici le développement de l'excitabilité membranaire et des propriétés potentielles d'action dans les neurones granulaires dentés nés à l'âge adulte et les terminaisons individuelles des fibres moussues au niveau des synapses de sortie dans la région CA3 de l'hippocampe. Nous avons utilisé des souris Ascl1CreERT2 des deux sexes pour déterminer la date de naissance des neurones granulaires dentés nés à l'âge adulte et nés au nouveau-né, et des enregistrements patch-clamp de soma et de boutons tdTomato-positifs pour mesurer les propriétés passives et actives de la signalisation électrique.

Pour vérifier que, entre nos mains, les jeunes neurones nés à l'âge adulte affichent des propriétés de période critique connues, nous avons d'abord déterminé l'évolution temporelle de la maturation de l'excitabilité intrinsèque. Des cellules granulaires individuelles d'un âge spécifique (en particulier, jours après l'injection de tamoxifène; DPI) ont été ciblées pour les enregistrements d'électrophysiologie patch-clamp (Fig. 1a). Conformément aux études précédentes6,33, les jeunes neurones granulaires (4 à 6 semaines) nés à l'âge adulte présentaient une résistance à l'entrée accrue, qui diminuait à mesure que les cellules mûrissaient jusqu'à l'âge de 8 semaines et plus (Fig. 1b – d). Dans les expériences de pince de courant, les jeunes neurones nés à l'âge adulte ont déclenché des potentiels d'action avec de plus petites quantités d'injection de courant (Fig. 1e, f). Le seuil actuel d'évocation d'un potentiel d'action augmentait avec l'âge de la cellule et convergeait avec celui des cellules nées néonatales et des neurones matures nés à l'âge adulte34 (Fig. 1f, g). De plus, l'amplitude du pic du potentiel d'action était plus petite et la demi-durée était plus longue pour les jeunes cellules nées adultes que pour les cellules matures nées adultes (Fig. 1h – k). Contrairement aux cellules nées à l'âge adulte, les propriétés électriques des neurones nés au nouveau-né étaient constantes sur la même période (Fig. 1d, g, i, k), ce qui indique que les différences dépendant du temps n'étaient pas dues à des changements d'âge de l'animal. Collectivement, ces résultats sont cohérents avec les travaux antérieurs démontrant une période critique où les neurones immatures sont plus excitables4,33 et affichent des formes d'onde de potentiel d'action immatures au niveau du compartiment somatique33,35.

a Chronologie expérimentale pour l'enregistrement à partir de neurones nés chez des souris Ascl1Cre (à gauche) et exemple de photomicrographie à fluorescence (à droite) d'un neurone granule né à l'âge adulte exprimant tdTomato (29 jours après l'injection) dans un enregistrement de cellules entières. b Réponse à une impulsion de test (10 mV, en haut) dans des enregistrements de cellules entières de neurones granulaires d'âges différents (adultes et nouveau-nés en rouge et noir, respectivement). Notez les courants réduits à l'état d'équilibre dans les jeunes neurones nés à l'âge adulte, compatibles avec la résistance d'entrée élevée des cellules immatures. Valeurs de résistance d'entrée dérivées d'expériences comme illustré en B pour les trois groupes différents de neurones (c ; ANOVA unidirectionnelle, P < 0,0001, F(2, 44) = 17 ; 4-6w vs 8 + w, **** P < 0, 0001, Hedges g = 1, 6) et tracé en fonction de l'âge cellulaire pour les neurones granulaires nés à l'âge adulte ( d ). La résistance d'entrée diminue avec l'âge de la cellule pour les neurones nés à l'âge adulte (R2 = 0,37, P < 0,0001, F(1, 36) = 20). e Exemple de traces de trois neurones différents montrant des réponses de tension à différentes amplitudes d'injection de courant (500 ms, en haut). Notez que le jeune neurone granulaire né à l'âge adulte a déclenché un potentiel d'action en réponse à un courant plus faible. f Courant minimum requis pour évoquer un potentiel d'action à partir d'expériences comme dans E pour les trois groupes de neurones. Notez qu'il existe une période critique entre 4 et 6 semaines d'âge cellulaire au cours de laquelle les neurones sont hyperexcitables (ANOVA à un facteur, P < 0,0001, F(2, 42) = 14 ; 4-6w vs 8 + w, ** **P < 0,0001, g de Hedges = 1,7). g Courant minimum requis pour évoquer un potentiel d'action tracé en fonction de l'âge cellulaire pour les neurones granulaires nés à l'âge adulte. Les neurones plus âgés ont besoin de plus de courant pour déclencher des potentiels d'action (R2 = 0,42, P < 0,0001, F(1, 34) = 24). Amplitude maximale moyenne (h ; ANOVA unidirectionnelle, P = 0,03, F(2, 42) = 3,8) ; 4-6w vs 8 + w, *P = 0,03, Hedges g = 0,73) et demi-durée (j ; ANOVA unidirectionnelle, P = 0,0011, F(2, 42) = 8,1 ); 4-6w vs 8 + w, ***P = 0,0003, Hedges g = 1,4) pour les potentiels d'action des trois groupes, et tracé en fonction de l'âge cellulaire pour les neurones nés à l'âge adulte (i, k ; R2 = 0,13, P = 0,03, F(1, 34) = 5,1 et R2 = 0,30, P = 0,0005). Les potentiels d'action dans les jeunes neurones nés à l'âge adulte ont des amplitudes plus petites et des durées plus longues que dans les neurones nés à l'âge adulte. Les barres reflètent la moyenne ± l'erreur standard.

Pour déterminer si la signalisation de sortie peut être altérée par des changements d'excitabilité liés à l'âge, nous avons ensuite effectué des enregistrements de patch-clamp sous-cellulaires à partir de terminaisons de fibres moussues individuelles de neurones granulaires nés (Fig. 2). De grandes terminaisons de fibres moussues ont été trouvées dans les cellules de toute la tranche d'âge examinée. La capacité du bouton, qui indique la taille du bouton, a été estimée à partir d'une impulsion de test dans des enregistrements à tension imposée30,36 (Fig. 2b) et ne différait pas entre les groupes expérimentaux (Fig. 2e, f). La résistance d'entrée, en revanche, était augmentée aux extrémités des neurones granulaires nés de jeunes adultes et était significativement corrélée à l'âge cellulaire (Fig. 2c, d). Par conséquent, les membranes des boutons des jeunes neurones nés à l'âge adulte étaient relativement immatures, ce qui correspond aux résultats du compartiment somatique de ces neurones, bien que la réduction relative de la résistance d'entrée ait été moindre pour les boutons que pour le soma (moyenne Rin(8+w) /Rin(4-6w) = 0,66 vs 0,46, respectivement).

a Images de fluorescence avant (gauche) et à la fin (droite) d'un enregistrement patch-clamp ciblé à partir d'un bouton de fibre moussue (indiqué par une flèche) d'un neurone granulaire né à l'âge adulte (30 DPI), et photomicrographie IR-DIC correspondante ( milieu). b Réponses actuelles à une impulsion de test (-10 mV, en haut) évoquées dans un enregistrement de cellule entière à partir d'un bouton de fibre moussue provenant d'un neurone granulaire adulte (30 DPI, traces rouges) ou néonatal (traces noires). Encarts : la taille du bouton a été estimée par ajustement exponentiel des courants transitoires capacitifs30. Valeurs de résistance d'entrée déterminées à partir des courants à l'état d'équilibre évoqués par l'impulsion de test en B pour les boutons des trois groupes de cellules (c ; Kruskal-Wallis, P = 0,005 ; 4–6w vs 8 + w, *P = 0,04, Hedges's g = 0,83), et tracé en fonction de l'âge cellulaire (d ; R2 = 0,18, P = 0,015, F(1, 30) = 6,7 pour les neurones nés à l'âge adulte). Notez que la résistance d'entrée est plus élevée pour les boutons des jeunes neurones nés à l'âge adulte, conformément aux résultats des enregistrements somatiques des neurones granulaires (voir Fig. 1). Valeurs de capacité déterminées à partir des expériences en (b) pour les trois groupes de cellules (e ; ANOVA unidirectionnelle, P = 0,39, F(2, 60) = 0,96 ; 4–6w vs 8 + w, P = 0,28) et tracées en fonction de l'âge cellulaire (f ; R2 = 0,09, P = 0,10, F(1, 30) = 2,9 pour les neurones nés à l'âge adulte). Aucune différence constante dans la taille des boutons n'a été observée entre les groupes. g Exemple de réponses de tension aux impulsions de courant hyperpolarisant ou dépolarisant (500 ms, en haut) pour les enregistrements de cellules entières à partir d'un bouton de fibre moussue provenant d'un neurone adulte (44 DPI, rouge) ou néonatal (noir). Notez le potentiel d'action unique caractéristique évoqué par les impulsions supraliminaires. h Courant nécessaire pour évoquer un potentiel d'action à partir d'expériences comme en g. Notez que les boutons des neurones nés à l'âge adulte âgés de 4 à 6 semaines sont activés avec moins de courant, ce qui correspond à une excitabilité accrue (ANOVA unidirectionnelle, P = 0,005, F(2, 61) = 5,8 ; 4–6w vs 8 + w, **P = 0,004, g de Hedges = 1,2). i Courant nécessaire pour évoquer un potentiel d'action tracé en fonction de l'âge cellulaire pour les boutons de fibres moussues des neurones granulaires nés adultes et néonatals (R2 = 0,22, P = 0,005, F(1, 32) = 9,0 pour les neurones nés adultes ). Les barres reflètent la moyenne ± l'erreur standard.

Nous avons ensuite mesuré l'excitabilité des boutons directement en injectant du courant dans des enregistrements de pinces de courant. Tous les groupes de boutons présentaient le phénotype caractéristique de rectification prononcée des changements de tension et de déclenchement d'un seul potentiel d'action (en raison de la forte expression des canaux potassiques activés par la tension30,37) (Fig. 2g). Les pentes des courbes V – I moyennes étaient plus raides pour les boutons de jeunes neurones nés à l'âge adulte, ce qui correspond à la résistance d'entrée élevée (Fig. S1). Semblables aux résultats des enregistrements somatiques (Fig. 1), les boutons de jeunes neurones nés à l'âge adulte ont déclenché des potentiels d'action avec moins d'injection de courant (avaient une rhéobase plus faible), et ce seuil de courant minimum était positivement corrélé à l'âge cellulaire (Fig. 2h, i) . Le potentiel de membrane auquel les boutons déclenchent les potentiels d'action (seuil AP), en revanche, n'était pas différent entre les groupes et ne dépendait pas non plus de l'âge des neurones nés à l'âge adulte (Fig. S2). Contrairement aux enregistrements somatiques, les formes d'onde du potentiel d'action évoqué étaient similaires entre les groupes - ni l'amplitude ni la demi-durée des potentiels d'action évoqués par la plus grande injection de courant (70 pA) ne différaient en fonction de l'âge cellulaire (Fig. S3 ). Ces résultats ont confirmé que les terminaisons des fibres moussues des jeunes neurones granulaires nés à l'âge adulte sont hyperexcitables dans les expériences d'injection actuelles, probablement en raison d'une résistance d'entrée élevée et donc d'une plus grande capacité des stimuli plus petits à atteindre le seuil AP.

Le compartiment somatodendritique d'un neurone intègre des entrées afférentes inférieures au seuil pour générer un potentiel d'action (généralement dans l'axone proximal38), et une excitabilité somatique accrue permet aux jeunes neurones de se déclencher en réponse à une innervation synaptique relativement faible39. En revanche, les boutons axonaux sont activés par des potentiels d'action orthodromiques40 et, de plus, les axones des fibres moussues ont une densité élevée de canaux sodiques activés par la tension, ce qui assure une activation fiable des boutons41. Nous avons donc réalisé des expériences avec de brèves injections de courant (Fig. 3), qui produisent des formes d'onde de potentiel d'action similaires à celles d'un potentiel d'action itinérant42,43. Étonnamment, ni l'amplitude (Fig. 3b, c) ni la demi-durée (Fig. 3d, e), ni le taux maximal de montée44 (Fig. S4) des potentiels d'action n'étaient différents entre les groupes de boutons, ni ne l'étaient significativement corrélé avec l'âge des cellules granulaires. Craignant que des différences de potentiels d'action rapide puissent être manquées en raison du filtrage RC par des électrodes d'enregistrement à haute résistance en série utilisées pour enregistrer à partir des boutons (voir Méthodes et Fig. S5), nous avons effectué des expériences supplémentaires à 22 ° C (Fig. S6) . Les potentiels d'action étaient plus grands pour tous les groupes, ce qui correspond à moins de filtrage des signaux plus lents (bien que des facteurs biologiques puissent également contribuer à la réduction de l'amplitude AP avec une température accrue45), mais aucune différence n'a été observée dans les formes d'onde entre les groupes (Fig. S6). Ces résultats indiquent que, bien que les membranes des boutons des jeunes neurones granulaires nés à l'âge adulte soient immatures (en termes de résistance d'entrée), les potentiels d'action au niveau de ces structures avaient un phénotype mature.

a Exemple de potentiels d'action enregistrés dans les boutons de fibres moussues d'un neurone granulaire adulte (30 DPI, rouge) ou néonatal (noir) évoqué par une brève injection de courant (200 pA, 1 ms), qui se rapproche des potentiels d'action orthodromiques qui se propagent à partir de le neurone granulaire42,43. Amplitude maximale moyenne (b ; ANOVA unidirectionnelle, P = 0,10, F(2, 64) = 2,4 ; 4–6w vs 8 + w, P = 0,92) et demi-durée (d ; ANOVA unidirectionnelle, P = 0,22, F(2, 64) = 1,5 ; 4–6w vs 8 + w, P = 0,19) des potentiels d'action évoqués dans les boutons des trois groupes de cellules, et tracés en fonction de l'âge cellulaire (c, e ; R2 = 0,06, P = 0,14, F(1, 32) = 2,3 et R2 = 0,03, P = 0,36, F(1, 32) = 0,87, respectivement pour les neurones nés à l'âge adulte). Notez qu'aucune différence cohérente n'a été observée entre les groupes, ce qui est cohérent avec les formes d'onde du potentiel d'action mature au niveau des boutons de sortie des neurones granulaires immatures nés à l'âge adulte. Les barres reflètent la moyenne ± l'erreur standard.

Une propriété remarquable du potentiel d'action au niveau des terminaux de fibres moussues de l'hippocampe est l'élargissement dépendant de la fréquence de la forme d'onde avec une signalisation répétitive, et on pense que cela contribue à faciliter la libération de l'émetteur pendant les trains de potentiels d'action à haute fréquence30. Pour étudier plus en détail les capacités dynamiques des terminaisons de fibres moussues des neurones granulaires nés à l'âge adulte à différents stades de développement, nous avons évoqué des trains de potentiels d'action à haute fréquence dans des enregistrements de pinces de courant (Fig. 4). L'élargissement du potentiel d'action au niveau des boutons des jeunes neurones nés à l'âge adulte était prononcé et non différent de celui des boutons des neurones granulaires matures nés à l'âge adulte ou néonatal - pour une activation à 20 ou 100 Hz des boutons. Pris ensemble, ces résultats indiquent que la forme d'onde du potentiel d'action aux sorties des jeunes neurones granulaires nés à l'âge adulte (sinon immatures) est mature à la fois en termes de forme et de dynamique.

a Trains de potentiels d'action évoqués à 20 Hz dans un bouton de fibre moussue d'un neurone granulaire né à l'âge adulte (30 DPI; stimulus 200 pA, 1 ms). b Les premier et vingtième potentiels d'action superposés pour les enregistrements de boutons provenant de neurones granulaires adultes (30 DPI, rouge) ou néonatals (noir), montrant un élargissement caractéristique. Rapports des demi-durées pour les vingtième et premier potentiels d'action dans un train de 20 Hz pour les boutons des trois groupes de cellules (c ; ANOVA unidirectionnelle, P = 0,56, F(2, 64) = 0,58 ; 4–6w vs 8 + w, P = 0,44) et tracé en fonction de l'âge cellulaire (d ; R2 = 0,02, P = 0,41, F(1, 32) = 0,70 pour les neurones nés à l'âge adulte). e Trains de potentiels d'action évoqués à 100 Hz dans un bouton de fibre moussue d'un neurone granulaire né à l'âge adulte (30 DPI ; stimulus 100 pA, 2 ms). f Les premiers et centièmes potentiels d'action superposés pour les enregistrements de boutons provenant de neurones granulaires adultes (30 DPI, rouge) ou néonatals (noir). Rapports des demi-durées pour les centièmes et premiers potentiels d'action dans un train de 100 Hz pour les boutons des trois groupes de cellules (g ; ANOVA unidirectionnelle, P = 0,12, F(2, 62) = 2,2 ; 4 –6w vs 8 + w, P = 0,29) et tracé en fonction de l'âge cellulaire (h ; R2 = 0,0002, P = 0,94, F(1, 31) = 0,007 pour les neurones nés à l'âge adulte). Notez que les boutons de tous les groupes de neurones montrent un élargissement équivalent des formes d'onde de potentiel d'action avec une stimulation à haute fréquence. Les barres reflètent la moyenne ± l'erreur standard.

Nous rapportons ici des preuves directes de potentiels d'action matures aux bornes de sortie des jeunes neurones granulaires nés à l'âge adulte, contrairement à la signalisation de période critique observée au compartiment somatique ou aux synapses d'entrée de ces neurones. Ces résultats ont des implications importantes sur la façon dont le gyrus denté - contenant une population diversifiée de neurones granulaires (par exemple, jeunes vs vieux) - traite les informations et envoie des signaux électriques dans le réseau CA3. Par exemple, les contributions uniques à la signalisation apportées par les neurones granulaires nés à l'âge adulte peuvent être confinées au denté lui-même, grâce à la plasticité différentielle aux entrées entorhinales et à l'intégration de ces entrées dans un corps cellulaire hyperexcitable. Le développement rapide de la signalisation de sortie peut garantir que les informations portées par cette plasticité différentielle sont fidèlement transmises en aval dans la région CA3. D'autre part, les différences de période critique dans l'excitabilité du bouton pourraient également être fonctionnellement pertinentes. Les EPSP sous-liminaires au niveau des neurones granulaires dentés - peut-être pendant les oscillations thêta 46 - peuvent se propager passivement aux terminaux des fibres moussues et améliorer la libération de l'émetteur évoqué par l'AP ("codage combiné analogique et AP" 32). Il est donc possible qu'une résistance d'entrée élevée au niveau des jeunes neurones nés adultes et de leurs terminaisons fibreuses moussues (Figs. 1, 2), combinée à une constante de longueur axonale potentiellement plus grande (lambda étant proportionnel à la racine carrée de la résistance membranaire47), puisse augmenter propagation passive des signaux somatodendritiques. Une modulation analogique améliorée de la libération de l'émetteur pourrait donc augmenter le répertoire de calcul des terminaux de sortie des jeunes neurones granulaires nés à l'âge adulte.

Comment une forme d'onde de potentiel d'action mature est-elle générée malgré une excitabilité relativement immature de la membrane terminale de la fibre moussue ? Une densité élevée de canaux sodiques et potassiques activés par la tension30,41 aux extrémités des fibres moussues pourrait fournir un facteur de sécurité de conductance suffisante pour normaliser les formes d'onde AP malgré de modestes différences dans les propriétés passives. Des études futures mesurant directement les densités des canaux sodiques et potassiques (par exemple, avec des enregistrements de patch extérieur-extérieur48) en fonction de l'âge des neurones granulaires pourraient aider à clarifier ce point.

Auparavant, il a été démontré que les courants post-synaptiques excitateurs (EPSC) entre les neurones granulaires et les neurones pyramidaux CA3 sont de taille normale à 4 semaines d'âge cellulaire29. Cependant, la taille de l'EPSC est déterminée par de multiples facteurs présynaptiques et postsynaptiques. Par exemple, au niveau du terminal présynaptique, un point d'accès d'une forme d'onde donnée doit activer les canaux calciques pour produire un afflux de calcium suffisant pour activer les capteurs d'exocytose situés sur les vésicules synaptiques proches des sites d'entrée du calcium. Il a été démontré que plusieurs de ces facteurs (durée de l'AP, sous-type et courants des canaux calciques, couplage spatial entre les canaux calciques et les vésicules synaptiques) changent au cours du développement d'une synapse31,49. Notre étude indique qu'un élément clé de la signalisation présynaptique - la forme d'onde AP - est relativement mature au début du développement des synapses à partir des neurones granulaires nés à l'âge adulte.

En résumé, nous constatons que des différences de période critiques existent pour certains aspects, mais pas tous, de la physiologie présynaptique. Comme dans le corps cellulaire, les terminaisons des jeunes neurones sont hyperexcitables. Cependant, contrairement au corps cellulaire, les potentiels d'action des jeunes neurones sont matures. Il convient de noter que nos résultats n'indiquent pas si d'autres aspects de la transmission du potentiel d'action, tels que la vitesse de propagation et la fiabilité, sont égaux aux cellules de différents stades de développement. De plus, la question de savoir s'il existe des changements développementaux dans d'autres facteurs qui contrôlent la libération de neurotransmetteurs et la fonction post-synaptique devrait faire l'objet d'études futures, car l'efficacité de la signalisation de sortie50, 51, 52 est susceptible d'influencer la façon dont les neurones pyramidaux CA3 sont recrutés lors de l'encodage de la mémoire et rappel.

Toutes les procédures ont été approuvées par le comité de protection des animaux de l'Université de la Colombie-Britannique et menées conformément aux directives du Conseil canadien de protection des animaux concernant le traitement humain et éthique des animaux. Des souris Ascl1CreERT2 (Ascl1tm1.1(Cre/ERT2)Jejo ; JAX 12882v53) et des souris rapporteurs Ai14 (Gt(ROSA)26Sortm14(CAG-tdTomato)Hze ; JAX 7908)54 ont été achetées au Jackson Laboratory et ont été croisées pour générer une progéniture qui étaient hétérozygotes pour Ascl1CreERT2 et homozygotes pour le rapporteur tdTomato dépendant de Cre, comme décrit ailleurs33 (ci-après, souris Ascl1CreERT2 ; tdTomato). Les souris ont été maintenues sur un fond C57Bl/6J, logées 5/cage (espace au sol 82 pouces carrés), avec un accès ad lib à la nourriture et à l'eau et un horaire clair-obscur de 12 h avec des lumières allumées à 7 h. Pour induire l'expression de tdTomato dans Ascl1+ cellules précurseurs et leur progéniture, des souris ont reçu une injection intrapéritonéale de tamoxifène soit pendant la période néonatale (jour postnatal 0-5 ; ~75 mg/kg, une injection) soit à l'âge adulte (âgés de 6 à 8 semaines ; 150 mg/kg de poids corporel, une injection/jour pendant jusqu'à deux jours) pour marquer de façon permanente les neurones du nouveau-né33. Des souris adultes des deux sexes ont été utilisées pour des expériences d'électrophysiologie entre 10 et 29 semaines d'âge.

Les souris ont été anesthésiées avec du pentobarbital sodique (50 mg/kg) avant une perfusion cardiaque avec une solution de coupe froide. Après perfusion, des coupes transversales d'hippocampe (350 μm d'épaisseur) ont été préparées comme décrit précédemment55. Solution de coupe et de conservation contenant (en mM) 87 NaCl, 25 NaHCO3, 2,5 KCl, 1,25 NaH2PO4, 10 glucose, 75 saccharose, 0,5 CaCl2, 7 MgCl2, équilibré avec 95 % O2 et 5 % CO2, (pH ajusté à 7,4 avec HCl, ~325 mOsm). Les tranches ont été maintenues à 35 ° C pendant au moins 60 min avant d'effectuer des expériences à une température proche de la physiologie (32–34 ° C), à l'exception du sous-ensemble à 22 ° C, comme indiqué.

Des enregistrements patch-clamp ont été réalisés à partir de neurones à granule unique dans le gyrus denté ou les terminaux de fibres moussues dans la région CA3 de l'hippocampe. Les enregistrements ont été effectués dans du liquide céphalo-rachidien artificiel (ACSF) contenant (en mM) 125 NaCl, 25 NaHCO3, 2,5 KCl, 1,25 NaH2PO4, 25 glucose, 1,2 CaCl2, 1 MgCl2, équilibré avec 95% O2 et 5% CO2, ~ 320 mOsm. Les tranches ont été lavées dans ACSF pendant au moins 10 min avant de tenter des enregistrements.

Enregistrements somatiques des neurones granulaires : les pipettes d'enregistrement ont été fabriquées à partir de capillaires en verre borosilicaté de 2,0 mm/1,16 mM (OD/ID) et avaient une résistance d'environ 5 MΩ avec une solution interne contenant (en mM) : 120 K-gluconate, 15 KCl, 2 MgATP, 10 HEPES, 0,1 EGTA, 0,3 Na2GTP, 7 Na2-phosphocréatine (pH 7,28 avec KOH, ~300 mOsm). Les enregistrements de courant-clamp et de voltage-clamp ont été effectués à -80 mV. Seuls les enregistrements avec une résistance de joint élevée (plusieurs giga-ohms) et un faible courant de maintien (moins de 50 pA) ont été inclus dans les analyses. Pour les enregistrements à pince de courant, la résistance série et la capacité de la pipette ont été compensées avec les circuits de neutralisation de l'équilibre du pont et de la capacité de l'amplificateur, respectivement (neutralisation de la capacité ajustée à environ 70 % de Cp rapide déterminée en pince de tension). Un total de 48 enregistrements de neurones granulaires de 23 animaux sont rapportés ici.

Enregistrements terminaux de fibres moussues : Les pipettes d'enregistrement ont été fabriquées à partir de tubes en verre borosilicaté à paroi épaisse de 2,0 mm/0,7 mm (OD/ID) et avaient des valeurs de résistance d'environ 15 à 20 MΩ. La solution de pipette contenait (en mM) 140 KCl, 2 MgATP, 4 NaCl, 10 HEPES, 10 EGTA, pH 7,28, ~ 310 mOsm. Seuls les enregistrements avec une résistance de joint > 5 GΩ ont été inclus dans les analyses. Des enregistrements de tension de cellule entière ont été effectués à partir de boutons identifiés à -80 mV et des enregistrements de pince de courant effectués à -70–75 mV. Le fluorophore tdTomato soluble fournit un excellent signal pour la vérification du terminal de fibre moussu enregistré (pour assurer un ciblage spécifique) - la fluorescence tdTomato disparaît en quelques dizaines de secondes après avoir atteint la configuration de la cellule entière (Fig. 2a), compatible avec la dialyse du bouton par le solution de pipette56. Notamment, les bornes de fibres moussues enregistrées à partir d'ici chez les souris étaient plus petites que celles rapportées précédemment pour les rats (comparez ici les valeurs de capacité de cellule entière d'environ 0,35 pF à 1,2 pF30 et 1,7 pF57, ainsi qu'une plus grande résistance d'entrée dans tous les sous-ensembles de nos enregistrements). Dans les enregistrements à pince de courant, on a pris soin de compenser au maximum la résistance série et la capacité de la pipette (Cpipette, qui a été minimisée par l'utilisation de capillaires à paroi épaisse) avec les circuits de neutralisation de l'équilibre du pont et de la capacité de l'amplificateur, respectivement, pour enregistrer de manière optimale l'action potentiels de petites structures (capacitance de neutralisation ajustée à 104% (moyenne) de Cpipette(fast) fast déterminée en voltage-clamp36). Inévitablement, certaines capacités résiduelles et des électrodes d'enregistrement à résistance relativement élevée conduisent au filtrage des signaux rapides, en particulier pour les petites structures telles que les boutons36,58 et, comme prévu, les amplitudes de crête et les demi-durées AP étaient significativement corrélées à la résistance série des enregistrements (Fig. S5 ) mais non corrélé avec la capacité de la pipette (en raison de la neutralisation de la capacité ; tous les enregistrements de fibres moussues mis en commun). De manière critique, ni la capacité de la pipette ni la résistance en série n'étaient significativement différentes entre les groupes (Fig. S5, moyenne Cpipette = 6,9, 6,8 et 6,9 pF; moyenne Rs = 94, 92 et 95 MΩ pour 4-6w, 8 + w et néonatal enregistrements, respectivement). Il est important de noter que les mesures d'élargissement du potentiel d'action fournissent un contrôle interne de la résolution temporelle de notre système d'enregistrement - nos mesures des différences de durée AP sont quantitativement équivalentes à l'élargissement rapporté précédemment30 (Fig. 4) - démontrant que nos mesures se situent dans la plage dynamique de notre système d'enregistrement. Un total de 93 enregistrements terminaux de fibres moussues de 67 souris sont rapportés ici.

Les données ont été acquises avec un amplificateur Multiclamp 700B (Axon Instruments) contrôlé par le logiciel pClamp 10 (Molecular Devices), filtré passe-bas à 10 kHz et échantillonné à 100 kHz. Les données ont été analysées avec pClamp, IgorPro (Wavemetrics) et Stimift59. La résistance d'entrée a été mesurée à partir d'une impulsion de test (10 mV pour les cellules granulaires, -10 mV pour les bornes de fibres moussues) en voltage-clamp. Pour les enregistrements de cellules granulaires, l'amplitude maximale et la demi-durée des 10 premiers potentiels d'action évoqués par les étapes d'injection de courant ont été moyennées pour chaque cellule (Fig. 1). Pour les enregistrements terminaux de fibre moussue, l'amplitude maximale et la demi-durée de trois potentiels d'action distincts évoqués par une brève injection de courant (200 pA, 1 ms) ont été utilisées pour la moyenne. Pour l'estimation de la taille du bouton (capacité), les courants transitoires d'une impulsion de test ont été ajustés avec la somme de deux exponentielles, avec les constantes de temps (t), les contributions d'amplitude (A) et les capacités correspondantes [C = (At)/∆V] , dont la composante majeure représente la charge du terminal30. Les impulsions de test enregistrées dans la configuration cellule attachée immédiatement avant l'effraction ont été moyennées et soustraites de celles enregistrées dans la configuration cellule entière (10 balayages consécutifs dans chaque configuration). Cette étape importante a éliminé tous les petits artefacts de capacité résiduelle non compensés de la trace de la cellule entière pour permettre l'estimation la plus précise de la capacité du bouton36. Le seuil AP a été défini comme la tension à laquelle la vitesse de variation du potentiel d'action a atteint 20 mV/ms. Pour les analyses d'élargissement du potentiel d'action, les données ont été normalisées à la valeur du premier AP d'un train pour chaque enregistrement. Toutes les valeurs sont moyennes ± SEM.

Pour les analyses de groupe, les cellules ont été classées en 4–6w si elles étaient de 28 à 42 DPI, et 8 + w si> 56 DPI. Un enregistrement de terminal à fibre moussue de 27 DPI a été inclus dans l'ensemble de données 4–6w. Les différences physiologiques liées à l'âge des cellules ont été analysées par régression et les différences de groupe ont été identifiées par ANOVA et suivies de tests de comparaisons multiples de Holm-Sidak. Si les données étaient non normales, les différences entre les groupes ont été identifiées par un test de Kruskal-Wallis avec le test post-hoc de Dunn. Pour faciliter la comparaison avec les données présentées sous forme de graphiques, la plupart des analyses statistiques sont décrites dans les légendes des figures. Pour toutes les analyses, la signification statistique a été définie comme P < 0,05. Lorsque les différences étaient statistiquement significatives, les tailles d'effet ont été estimées en calculant les valeurs g de Hedges. Les différences entre les sexes ont été examinées, mais aucune différence constante n'a été observée et, par conséquent, les données ont été regroupées pour toutes les analyses.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports sur le portefeuille Nature lié à cet article.

Les données de tous les graphiques et analyses sont fournies en tant que données supplémentaires 1.

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Ce travail a été soutenu par le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (JSS) et la Fondation Michael Smith pour la recherche en santé (JSS).

Département de psychologie, Djavad Mowafaghian Centre for Brain Health, Université de la Colombie-Britannique, Vancouver, Colombie-Britannique, Canada

Nicholas P. Vyleta et Jason S. Snyder

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NPV a réalisé des expériences et analysé des données. JSS a fourni le financement. NPV et JSS ont conçu des expériences et rédigé l'article.

Correspondance à Jason S. Snyder.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Communications Biology remercie les relecteurs anonymes pour leur contribution à la relecture par les pairs de ce travail. Rédacteur en chef de la manipulation principale : Karli Montague-Cardoso Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

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Réimpressions et autorisations

Vyleta, NP, Snyder, JS Excitabilité accrue mais formes d'onde de potentiel d'action matures aux extrémités des fibres moussues des jeunes neurones hippocampiques nés à l'âge adulte chez la souris. Commun Biol 6, 290 (2023). https://doi.org/10.1038/s42003-023-04678-5

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Reçu : 12 octobre 2022

Accepté : 07 mars 2023

Publié: 18 mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s42003-023-04678-5

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