Trofinetide pour le traitement du syndrome de Rett : une étude randomisée de phase 3

Apr 09, 2023

Nature Medicine (2023)Citer cet article

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Le syndrome de Rett est un trouble neurodéveloppemental génétique rare. Le trofinetide est un analogue synthétique de la glycine-proline-glutamate, le tripeptide N-terminal de la protéine du facteur de croissance analogue à l'insuline 1, et a démontré un bénéfice clinique dans les études de phase 2 sur le syndrome de Rett. Dans cette étude de phase 3 (identifiant https://clinicaltrials.gov NCT04181723), les femmes atteintes du syndrome de Rett ont reçu du trofinetide oral deux fois par jour (n = 93) ou un placebo (n = 94) pendant 12 semaines. Pour les critères d'efficacité coprimaires, la variation de la moyenne des moindres carrés (LSM) entre le départ et la semaine 12 dans le questionnaire sur le comportement du syndrome de Rett pour le trofinide par rapport au placebo était de -4,9 contre -1,7 (P = 0,0175 ; taille de l'effet d de Cohen, 0,37) et le LSM clinique L'impression globale–l'amélioration à la semaine 12 était de 3,5 contre 3,8 (P = 0,0030 ; taille de l'effet, 0,47). Pour le critère d'efficacité secondaire clé, le changement de LSM entre le départ et la semaine 12 dans le score composite social de la liste de contrôle du profil de développement des échelles de communication et de comportement symbolique était de -0,1 contre -1,1 (P = 0,0064 ; taille de l'effet, 0,43). Les événements indésirables courants liés au traitement comprenaient la diarrhée (80,6 % pour le trofinide contre 19,1 % pour le placebo), qui était principalement d'intensité légère à modérée. Une amélioration significative du trofinide par rapport au placebo a été observée pour les critères d'efficacité coprimaires, ce qui suggère que le trofinide apporte un bénéfice dans le traitement des principaux symptômes du syndrome de Rett.

Le syndrome de Rett (RTT) est un trouble neurodéveloppemental génétique rare caractérisé par une perte de communication verbale avec des compétences non verbales limitées, une perte de la motricité fine et globale (y compris l'utilisation délibérée des mains), des problèmes de comportement, des convulsions, des stéréotypies des mains et des problèmes gastro-intestinaux1,2. Presque tous les cas de RTT sont causés par des mutations de novo avec perte de fonction dans le gène lié à l'X MECP2 codant pour la protéine 2 de liaison au méthyl-CpG (MeCP2), une protéine de liaison à l'ADN jouant un rôle dans la régulation épigénétique de l'expression des gènes3 et dont la déficience entraîne une maturation et une plasticité neuronales anormales4,5,6.

Le RTT affecte principalement les femmes (1 sur 10 000 à 15 000 naissances vivantes chez les femmes)7, mais certains hommes sont touchés8. Les personnes atteintes du syndrome connaissent un développement apparemment normal pendant les 6 premiers mois de la vie, avec un échec à atteindre les étapes du développement entre 6 et 18 mois9,10. Une période de régression suit à 12-30 mois avec un dysfonctionnement de la marche, une perte des compétences acquises de la main et du langage parlé et l'apparition de stéréotypies répétitives de la main1,10,11. De l'âge d'environ 5 ans jusqu'à l'âge adulte, aucune régression continue des compétences n'a été observée, à l'exception d'une certaine perte de mobilité à l'adolescence1,10. D'autres symptômes courants incluent des perturbations de la respiration éveillée, des anomalies autonomes, une scoliose et un intérêt pour les interactions sociales (communication oculaire intense)1,10,11. Les crises ont une prévalence au cours de la vie dans le RTT d'environ 90 %, avec une évolution très variable de l'apparition et de la rémission, l'âge de début des crises allant de <4 ans à l'âge moyen12. Un dysfonctionnement gastro-intestinal, y compris une constipation importante, un reflux gastro-œsophagien et des difficultés de mastication et de déglutition, est observé chez la plupart des personnes atteintes de RTT2,13.

Le trofinetide (acide (2S)-2-{[(2S)-1-(2-aminoacétyl)-2-méthylpyrrolidine-2-carbonyl]amino}pentanedioïque) est un analogue synthétique de la glycine-proline-glutamate (GPE), un tripeptide naturel dans le cerveau qui est clivé par voie enzymatique du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (réf. 14, 15). Dans le modèle murin de RTT déficient en Mecp2, le GPE a partiellement inversé les symptômes de type RTT, amélioré la survie et amélioré la morphologie et la fonction synaptiques16. Trofinetide a été conçu pour améliorer le mauvais profil pharmacocinétique du GPE17. Dans une étude de phase 2 chez des femmes pédiatriques et adolescentes atteintes de RTT18, le traitement par trofinide (200 mg par kg deux fois par jour (BID)) pendant 6 semaines a été généralement bien toléré et a fourni des améliorations nominalement statistiquement significatives (P ≤ 0,05) chez les soignants et les cliniciens. -évalué les mesures d'efficacité, y compris sur le Rett Syndrome Behavior Questionnaire (RSBQ)19 et l'échelle Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I)20, par rapport au placebo. Un bénéfice clinique a également été observé dans une précédente étude de phase 2 chez des adolescentes et des adultes atteintes de RTT21.

L'objectif principal de cette étude de phase 3 était d'étudier l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du trofinetide dans une étude plus vaste, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo dans le RTT.

Le recrutement a eu lieu entre le 29 octobre 2019 et le 28 octobre 2021, avec 208 participants dépistés et 187 participants randomisés pour recevoir du trofinetide (n = 93) ou un placebo (n = 94) ; 155 participants (82,9 %) ont terminé l'étude (trofinetide, n = 70 (75,3 %) ; placebo, n = 85 (90,4 %)) (Fig. 1). Les groupes de traitement étaient bien équilibrés pour les caractéristiques démographiques et de base (tableau 1). Dans les groupes respectifs de trofinetide et de placebo, 40,9 % et 41,5 % des participants ont reçu le médicament à l'étude via une sonde de gastrostomie.

Notez que les trois participants absents de l'ensemble d'analyse complet (n = 184), qui ont été inclus dans l'ensemble d'analyse randomisé (n = 187), ont eu une évaluation initiale mais aucune évaluation d'efficacité post-inclusion. *208 participants uniques ont été sélectionnés, mais certains ont été re-sélectionnés, pour un total de 227 dépistages. COVID-19, maladie à coronavirus 2019.

Données source

La variation moyenne (sem) entre le départ et la semaine 12 du score total RSBQ était de -5,1 (0,99) et de -1,7 (0,98) dans les groupes trofinetide et placebo, respectivement. Sur la base du modèle à effets mixtes pour l'analyse des mesures répétées (MMRM), le changement de LSM (sem) entre le départ et la semaine 12 dans le score total RSBQ était statistiquement significativement plus important avec le trofinetide (−4,9 (0,94)) qu'avec le placebo (−1,7 (0,90)), avec une différence de traitement LSM (sem) de -3,1 (1,30) (intervalle de confiance (IC) à 95 %, -5,7 à -0,6 ; P = 0,0175 ; taille d'effet d de Cohen, 0,37) (Fig. 2a) . À la semaine 12, dans les groupes trofinetide et placebo, respectivement, les scores moyens (sem) CGI-I étaient de 3,5 (0,08) et 3,8 (0,06). L'analyse MMRM a montré une amélioration statistiquement significative avec le trofinetide par rapport au placebo à la semaine 12, avec une différence de traitement LSM (sem) de -0,3 (0,10) (IC à 95 %, -0,5 à -0,1 ; ​​P = 0,0030 ; taille de l'effet d de Cohen, 0,47) (figure 2b). Les changements par rapport à la ligne de base pour tous les sous-scores du domaine RSBQ étaient directionnels en faveur du trofinetide (Fig. 2c). Pour les critères d'évaluation coprimaires, les analyses de sous-groupes ont montré un bénéfice similaire avec le trofinetide par rapport au placebo, quels que soient l'âge, la sévérité initiale du RSBQ et la catégorie de sévérité de la mutation MECP2 (Fig. 3a–c) ; les résultats des analyses de sensibilité et de l'analyse par protocole étaient cohérents avec ceux des analyses primaires (tableau de données étendu 1).

a, Changement moyen (sem) par rapport au départ du score total RSBQ à chaque visite d'étude dans l'ensemble d'analyse complet. b, Score moyen (sem) sur l'échelle CGI-I à chaque visite d'étude dans l'ensemble d'analyse complet. c, différences de traitement LSM avec IC à 95 % pour le changement des sous-scores RSBQ entre le départ et la semaine 12. En a, b, les données sont présentées sous forme de valeurs moyennes ± sem ; les astérisques à la semaine 12 indiquent une signification basée sur la différence de traitement LSM par rapport à l'analyse MMRM dans laquelle des ajustements ont été effectués pour des comparaisons multiples (p bilatéral = 0,0175 et taille de l'effet d de Cohen = 0,37 pour le changement RSBQ de la ligne de base à la semaine 12 et deux- côté P = 0,0030 et taille d'effet d de Cohen = 0,47 pour le score de l'échelle CGI-I à la semaine 12). En c, les données sont présentées sous forme de différence de traitement LSM et les moustaches représentent les limites inférieure et supérieure de l'IC à 95 % ; Les largeurs de CI n'ont pas été ajustées pour la multiplicité. Taille de l'échantillon pour chaque analyse de sous-score RSBQ : trofinetide (n = 76) et placebo (n = 85).

Données source

a–c, différences de traitement LSM avec IC à 95 % pour les critères d'efficacité coprimaires selon l'âge (a), la gravité initiale du RSBQ (b) et la catégorie de gravité de la mutation (c) sur la base de l'analyse MMRM dans l'ensemble d'analyse complet. En a–c, les données sont présentées sous forme de différence de traitement LSM, et les moustaches représentent les limites inférieure et supérieure de l'IC à 95 % ; Les largeurs de CI n'ont pas été ajustées pour la multiplicité.

Données source

Le changement moyen (sem) entre le départ et la semaine 12 dans le score composite social du profil de développement des échelles de communication et de comportement symbolique (CSBS-DP-IT) était de -0,1 (0,28) et de -1,1 (0,28) dans le trofinetide et groupes placebo, respectivement. L'analyse MMRM a montré une différence statistiquement significative entre le trofinetide et le placebo, avec une différence de traitement LSM (sem) de 1,0 (0,37) (IC à 95 %, 0,3 à 1,7 ; P = 0,0064 ; taille de l'effet d de Cohen, 0,43).

Les résultats pour les autres paramètres secondaires sont présentés dans le tableau de données étendu 2.

Dans les groupes trofinetide et placebo respectifs, au moins un événement indésirable lié au traitement (TEAE) a été signalé pour 86 (92,5 %) et 51 (54,3 %) participants. Aucun décès n'a été signalé. Des EIAT graves ont été signalés pour trois participants (3,2 %) dans chacun des groupes de traitement (tableau 2).

Les EIAT les plus fréquents dans les groupes trofinetide et placebo étaient la diarrhée (80,6 % et 19,1 %, respectivement) et les vomissements (26,9 % et 9,6 %, respectivement) ; des EIAT dans le groupe trofinetide, 97,3 % et 96,0 % des EIAT de diarrhée et de vomissements, respectivement, étaient d'intensité légère à modérée (tableau 2). Dix-huit participants se sont retirés en raison d'un EIAT (trofinetide, n = 16 (17,2 %) ; placebo, n = 2 (2,1 %)), la diarrhée étant le principal EIAT menant à l'arrêt (trofinidetide, n = 12 (12,9 %)) ( Tableau de données étendu 3).

Les modifications des tests de laboratoire, des électrocardiogrammes et des signes vitaux étaient généralement faibles et similaires dans les groupes de traitement ; aucun n'a été considéré comme cliniquement significatif. De petites modifications transitoires des valeurs d'alanine aminotransférase ont été signalées chez sept des 92 (7,6 %) et trois des 93 (3,2 %) participants des groupes trofinetide et placebo, respectivement (données étendues Fig. 1). Ces changements n'étaient pas associés à des changements notables dans d'autres tests de la fonction hépatique, et aucun cas ne répondait aux critères de la loi de Hy22. Les médicaments concomitants les plus fréquemment utilisés dans les groupes trofinetide et placebo étaient les anticonvulsivants (64,5 % et 72,3 %, respectivement) et les médicaments contre la constipation (60,2 % et 70,2 %) ; les antipropulsifs (c'est-à-dire le lopéramide) ont été utilisés plus fréquemment dans le groupe trofinetide (50,5 % contre 3,2 %), en accord avec le traitement de la diarrhée.

Les résultats pour les critères d'évaluation coprimaires étaient comparables quel que soit le statut TEAE de la diarrhée (tableau de données étendu 4). Les taux de répondeurs CGI-I (définis comme un score CGI-I ≤ 3 à la semaine 12) étaient plus élevés dans le groupe trofinetide que dans le groupe placebo (37,7 % contre 15,2 % ; Données étendues Fig. 2).

Dans cette étude de phase 3 menée auprès d'une vaste cohorte de filles et de femmes âgées de 5 à 20 ans atteintes de RTT, le trofinetide a démontré une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo pour les critères d'évaluation d'efficacité coprimaires et secondaires. Le traitement par trofinetide a amélioré les principaux symptômes du syndrome du point de vue à la fois du soignant (RSBQ) et du clinicien (CGI-I). Tous les sous-scores du RSBQ étaient directionnellement en faveur du trofinetide, suggérant une large amélioration des principaux symptômes du syndrome.

Les tailles d'effet d de Cohen pour les critères d'évaluation coprimaires et secondaires clés se situaient entre 0,4 et 0,5 (0,37 pour le RSBQ, 0,47 pour l'échelle CGI-I et 0,43 pour le score composite social CSBS-DP-IT), ce qui suggère que les résultats de les bénéfices du traitement avec le trofinetide sont cohérents et, étant donné que les tailles d'effet d de Cohen dans cette plage sont considérées comme moyennes23, cliniquement significatives.

Les paramètres d'efficacité sont complémentaires et reflètent des dimensions fonctionnellement importantes du RTT, y compris la capacité à communiquer. Le RSBQ montre des corrélations avec le fonctionnement, est validé sur une gamme d'âges (2 à 47 ans) dans le RTT24,25,26 et est l'instrument le plus largement utilisé dans les études RTT. En tant qu'évaluation du clinicien, l'échelle CGI-I fournit une signification clinique au critère d'évaluation coprimaire évalué par le soignant et a été largement utilisée dans les essais cliniques sur le RTT et d'autres troubles du développement neurologique18,21,27,28,29,30,31. Dans cette étude, les évaluations de l'échelle CGI-I ont été évaluées à l'aide d'ancres spécifiques au RTT dans les principaux domaines de symptômes qui ont été développés pour améliorer les résultats des essais20, et un effort a été fait pour normaliser l'évaluation de l'échelle CGI-I en évaluant indépendamment les vignettes de cas à la fidélité par rapport à avec une cote d'étalon-or32. La communication est l'une des préoccupations les plus importantes pour les soignants en RTT33, et les items composant le score composite social CSBS-DP-IT sont les modalités de communication les plus couramment utilisées par les personnes en RTT.

Une diarrhée légère ou modérée était fréquemment associée au trofinide et était responsable de la majorité des abandons dus aux EIAT ; cependant, la diarrhée s'est résolue d'elle-même et a disparu peu de temps après l'arrêt du trofinetide. La mise en œuvre d'un plan de gestion de la diarrhée à mi-parcours de l'étude, qui impliquait l'ajustement ou l'arrêt des médicaments laxatifs couramment pris pour la constipation associée au RTT, l'initiation de suppléments de fibres et de médicaments antidiarrhéiques et la réduction de la dose ou l'interruption du trofinetide, si nécessaire, est apparue pour atténuer ce risque, puisque 75 % des participants recevant du trofinetide ont terminé l'étude. De plus, les analyses indiquent que le risque de levée de l'aveugle fonctionnel dû à un déséquilibre des EIAT de la diarrhée n'a pas biaisé les données d'efficacité en faveur du trofinetide. Étant donné que la plupart des participants utilisaient des anticonvulsivants concomitants, dont beaucoup provoquent des modifications des enzymes hépatiques34, l'effet minimal sur les enzymes hépatiques dans cette étude n'empêche pas l'utilisation du trofinide avec ces médicaments.

L'exclusion des individus sans mutation MECP2 causant une maladie documentée, les hommes et les individus âgés de moins de 5 ans et de plus de 20 ans sont des limites de l'étude et étaient basées sur des considérations de conception de l'étude pour réduire la variabilité dans l'échantillon de population. Les hommes atteints de RTT n'ont pas été inscrits en raison de la rareté des cas et du phénotype variable chez ces individus8. Bien que l'étude ait recruté exclusivement des femmes, sur la base de la physiopathologie sous-jacente du RTT et des effets biologiques du trofinetide, les résultats devraient également s'appliquer au moins grand nombre d'hommes atteints de RTT. Les adultes de plus de 20 ans n'ont pas été inclus en raison de la difficulté de contrôler les écarts importants dans les services disponibles aux individus aux États-Unis après qu'ils ne sont plus éligibles aux services par le biais du système éducatif. Cependant, une efficacité similaire est attendue chez les personnes âgées, compte tenu du bénéfice observé dans l'étude de phase 2 qui incluait des personnes âgées de 15 à 44 ans21 et des résultats de l'analyse des sous-groupes d'âge dans cette étude. La principale raison du maintien d'une limite d'âge de ≥ 5 ans était la prise en compte de la régression variable du développement précoce dans cette tranche d'âge. Une étude en cours (identifiant https://clinicaltrials.gov NCT04988867) étudie l'innocuité et la pharmacocinétique du trofinetide chez les personnes atteintes de RTT dès l'âge de 2 ans35. Sur les 187 participants à l'étude LAVENDER, 154 ont choisi de passer à l'étude d'extension en ouvert LILAC (NCT04279314) et peuvent être éligibles pour participer à l'étude d'extension de suivi LILAC-2 (NCT04776746) ; les deux informeront sur la sécurité à long terme du trofinetide.

En conclusion, des différences statistiquement significatives ont été démontrées entre le trofinide et le placebo pour les paramètres d'efficacité pertinents pour le RTT, suggérant que le trofinide est potentiellement capable de modifier les principaux symptômes compatibles avec la physiopathologie sous-jacente du syndrome. De plus, cette étude a démontré un profil d'innocuité acceptable pour le trofinetide. Lorsque nous évaluons le rapport bénéfice/risque associé au trofinide, il est important de considérer l'ampleur de l'effet moyen qui a été démontrée pour les critères d'évaluation de l'efficacité, qui peut être interprétée comme cliniquement significative, d'autant plus qu'il s'agit d'une maladie rare avec un fardeau élevé pour les patients et des familles. Lorsque nous considérons l'élément de risque, il est important de noter que la diarrhée et les vomissements étaient des problèmes de tolérance et non de sécurité. Presque tous les EIAT de diarrhée et de vomissements étaient d'intensité légère ou modérée et peuvent être pris en charge par des interventions appropriées. Étant donné que de nombreuses études de phase 2 et 3 sur les troubles neurodéveloppementaux, y compris le RTT, n'ont pas atteint les critères d'efficacité36,37, ces résultats représentent la première fois que le traitement d'un trouble neurodéveloppemental s'est avéré bénéfique dans une vaste étude contrôlée et donne l'espoir d'un développement thérapeutique significatif pour traiter le RTT.

La conception et les méthodes de l'étude ont été publiées précédemment32. Dans cette étude randomisée, en groupes parallèles et contrôlée par placebo menée dans 21 sites aux États-Unis, les participants ont été stratifiés selon l'âge (5-10, 11-15 et 16-20 ans) et la gravité initiale du RSBQ (<35 et ≥35 score total) et randomisés 1:1 pour recevoir du trofinetide ou un placebo à l'aide d'un système de technologie de réponse interactive via un programme de randomisation en blocs permutés pré-généré. Le promoteur, les participants, les soignants et les cliniciens n'ont pas été informés de l'attribution du traitement via la restriction aux codes de traitement et l'apparence identique du médicament à l'étude et du placebo.

Un niveau de dose unique de trofinetide a été testé en utilisant un dosage basé sur le poids pour atteindre l'exposition cible identifiée sur la base des résultats de l'étude de phase 2 précédente18. Trofinetide a été administré à 30 ml (6 g), 40 ml (8 g), 50 ml (10 g) ou 60 ml (12 g) BID par voie orale ou par tube de gastrostomie pour les participants pesant 12-20, > 20-35, > 35 à 50 et > 50 kg, respectivement (équivalent à une plage de 200 à 500 mg par kg BID).

L'étude comprenait une période de dépistage de ≤ 3 semaines, une période de traitement en double aveugle de 12 semaines et un suivi de sécurité de 30 jours pour les participants qui n'ont pas poursuivi l'étude d'extension en ouvert (https://clinicaltrials.gov , NCT04279314). L'étude a été menée conformément aux directives du Conseil international pour l'harmonisation (bonnes pratiques cliniques), à la Déclaration d'Helsinki et à la loi sur la portabilité et la responsabilité de l'assurance maladie. Le protocole a été approuvé par les comités d'examen institutionnels centraux (WCG IRB) et locaux. Avant le dépistage, un consentement éclairé a été obtenu du parent ou du tuteur au nom du participant.

Les filles et les femmes de 5 à 20 ans atteintes de RTT, un score de 10 à 36 sur l'échelle de gravité clinique du RTT20 et un score CGI-S20 ≥4 (modéré) ont été incluses. Les participants éligibles étaient au moins 6 mois après la régression lors du dépistage (c'est-à-dire aucune perte ou dégradation de la marche, de la fonction de la main, de la parole ou des compétences communicatives ou sociales non verbales dans les 6 mois suivant le dépistage) et présentaient un schéma stable de crises ou pas de crises, dans les 6 mois suivant le dépistage. 8 semaines de dépistage. Les principaux critères d'exclusion étaient les maladies cardiovasculaires, endocriniennes, rénales, hépatiques, respiratoires ou gastro-intestinales cliniquement significatives ou une intervention chirurgicale majeure prévue au cours de l'étude ; traitement par insuline, IGF-1 ou hormone de croissance dans les 12 semaines suivant l'inclusion ; antécédents connus ou symptômes du syndrome du QT long ; et intervalle QTcF > 450 ms, antécédent de facteur de risque de torsades de pointes ou allongement QT cliniquement significatif réputé augmenter le risque. Les critères d'inclusion et d'exclusion complets sont répertoriés dans le tableau supplémentaire 1.

Le trofinetide (solution de 200 mg ml-1) ou le placebo correspondant a été administré par voie orale ou par tube de gastrostomie BID (doses à au moins 8 h d'intervalle).

Des évaluations d'efficacité coprimaires et secondaires clés à l'aide du RSBQ, de l'échelle CGI-I et du score composite social CSBS-DP-IT ont été réalisées au départ (à l'exception de l'échelle CGI-I) et à chaque visite (semaines 2, 6 et 12 (ou fin de traitement)). Le RSBQ est une échelle remplie par les soignants évaluant les principaux symptômes du RTT19 et comprend 45 éléments (notés 0 = « pas vrai », 1 = « un peu ou parfois vrai » ou 2 = « tout à fait vrai ») qui peuvent être regroupés en huit symptômes sous-échelles du domaine. Le score de l'item 31 (« utilise le regard pour exprimer ses sentiments, ses besoins et ses souhaits ») a été inversé dans les calculs du score total et des sous-scores pour toutes les analyses. L'échelle CGI-I est une évaluation par le clinicien du changement clinique global à l'aide d'une échelle en sept points avec des ancres spécifiques au RTT20. Le score composite social CSBS-DP-IT est dérivé du profil de développement des échelles de communication et de comportement symbolique, développé à l'origine pour évaluer les compétences de communication et d'interaction sociale chez les jeunes enfants38, et peut être utilisé pour les enfants plus âgés ayant un retard de développement39,40. Le score CSBS-DP-IT Social Composite se compose de 13 éléments évalués par les soignants, chacun noté 0 = "pas encore", 1 = "parfois" ou 2 = "souvent". Les évaluations de l'innocuité comprenaient des EIAT, des évaluations de laboratoire clinique, des signes vitaux et des électrocardiogrammes. Une description complète du calendrier des procédures d'étude est décrite dans le tableau supplémentaire 2.

Les critères d'évaluation coprimaires étaient le changement entre le départ et la semaine 12 du score total RSBQ et le score de l'échelle CGI-I à la semaine 12. Le critère d'évaluation secondaire clé était le changement entre le départ et la semaine 12 du score composite social CSBS-DP-IT. Une analyse de sous-groupe prédéfinie a examiné les effets du traitement en fonction de l'âge, de la gravité initiale du RSBQ et de la gravité de la mutation MECP2, telles que classées selon l'étude d'histoire naturelle RTT41.

Deux analyses d'efficacité supplémentaires ont été réalisées post hoc : les répondeurs à l'échelle CGI-I (scores ≤ 3) à la semaine 12 et les critères d'évaluation coprimaires évalués en présence ou en l'absence de l'EIAT de diarrhée le plus fréquemment signalé.

Une taille d'échantillon de 184 participants (92 par groupe) a été prévue pour fournir une puissance de 90 % pour les deux critères d'évaluation principaux combinés à un niveau de signification bilatéral de 0,05. L'efficacité a été évaluée dans l'ensemble de l'analyse complète (a reçu au moins une dose et avait une valeur initiale et au moins une valeur post-initiale pour le score RSBQ ou CGI-I) ; l'ensemble d'analyse de l'innocuité était composé de participants ayant reçu au moins une dose.

Les critères d'efficacité principaux et secondaires ont été analysés à l'aide de la méthode MMRM en supposant que les données manquaient au hasard. Le MMRM comprenait des strates de randomisation du groupe d'âge et du score de gravité RSBQ de base, du RSBQ de base (pour l'analyse RSBQ), du CGI-S de base (pour l'analyse de l'échelle CGI-I) et du score composite social CSBS-DP-IT de base (pour le critère d'évaluation secondaire clé ), traitement, visite, interaction traitement par visite et interaction ligne de base par visite comme effets fixes et participant comme effet aléatoire ; une matrice de covariance non structurée modélisant les erreurs intra-participants. La méthode de Kenward-Roger a été utilisée pour calculer les degrés de liberté du dénominateur pour les tests d'effets fixes. Chaque critère d'évaluation coprimaire était considéré comme positif si P ≤ 0,05, et les deux doivent être positifs pour que l'étude soit positive. Si les deux critères d'évaluation coprimaires étaient positifs, le critère d'évaluation secondaire clé était également considéré comme positif si P ≤ 0,05 et était statistiquement contrôlé pour l'erreur de type 1 à 5 % via une procédure de contrôle d'accès séquentielle hiérarchique. La taille de l'effet a été déterminée avec le d23 de Cohen. Les analyses de sensibilité des critères d'évaluation coprimaires comprenaient des imputations multiples basées sur des modèles de mélange de modèles supposant que l'absence n'était pas aléatoire à l'aide de la méthode d'analyse de covariance, l'utilisation de valeurs de référence dérivées réelles pour les strates de randomisation (MMRM) et les visites impactées par COVID-19 (analyse de covariance); une analyse de soutien (MMRM) a utilisé l'ensemble d'analyses par protocole. Les événements intercurrents possibles comprenaient l'arrêt du traitement non dû au COVID-19, l'arrêt du traitement dû au COVID-19, les événements COVID-19 entraînant des données manquantes intermédiaires, les événements non liés au COVID-19 entraînant des données manquantes intermédiaires et les évaluations à distance (indépendamment du COVID-19). 19 ans ou pas). Les observations sur les critères d'efficacité coprimaires ont été utilisées indépendamment de la survenue d'événements intercurrents. Les approches alternatives de gestion des événements intercurrents sont abordées dans les analyses de sensibilité. Les analyses de sensibilité suivantes des critères d'efficacité coprimaires ont été planifiées et réalisées pour tenir compte des événements intercurrents d'arrêts de traitement et d'évaluations manquantes. Pour les modèles de mélange de modèles supposant que l'absence n'était pas aléatoire, l'analyse de sensibilité a été mise en œuvre pour l'ensemble d'analyse complet en utilisant des imputations multiples basées sur la distribution des réponses du groupe placebo au fil du temps. L'hypothèse sous-jacente est que les données manquantes en raison du retrait précoce des participants évoluent de la même manière que les données des participants traités par placebo qui restent dans l'étude. Pour les données manquantes dues au COVID-19, cette analyse de sensibilité part de l'hypothèse que les données manquantes après le retrait en raison du COVID-19 sont manquantes au hasard, tandis que les données manquantes après le retrait non dû au COVID-19 ne manquent pas au hasard et sont supposées évoluer de la même manière que pour les participants traités par placebo qui restent dans l'étude. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de la version 9.4 de SAS. Le plan et le protocole d'analyse statistique sont disponibles sur Protocol Exchange.

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Cet essai clinique a été parrainé par Acadia Pharmaceuticals. Acadia soutient le partage de données conformément aux Principes pour un partage responsable des données d'essais cliniques et aux recommandations du Comité international des éditeurs de revues médicales. Acadia partage les données des essais cliniques terminés par le biais de registres publics (https://clinicaltrials.gov), de présentations lors de congrès scientifiques et par le libre accès dans des revues à comité de lecture. Les résultats de l'étude clinique de cette étude ont été soumis à https://clinicaltrials.gov en avril 2023. Des informations complémentaires nécessaires pour évaluer la qualité et la robustesse des résultats (protocole d'étude, plan d'analyse statistique) sont disponibles dans les informations supplémentaires. Les auteurs donneront accès aux données individuelles anonymisées des participants qui sous-tendent les données présentées dans cet article, y compris les dictionnaires de données, le protocole d'étude et d'autres informations pertinentes, à tout chercheur qui fournit une proposition méthodologiquement solide à des fins académiques pour interpréter, vérifier et étendre la recherche dans l'article en commençant 6 mois et se terminant 5 ans après la publication de l'article. Les demandes d'« ensemble de données minimal » doivent passer par Acadia Medical Information et seront examinées par le commanditaire (Acadia) pour vérifier si la demande est assujettie à des obligations de propriété intellectuelle ou de confidentialité. Pour plus d'informations, veuillez contacter Acadia Medical Information à [email protected]. Les données sources sont fournies avec ce document.

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Nous remercions les participants à l'essai, leurs familles et nos collègues chercheurs impliqués dans cet essai : B. Suter (Texas Children's Hospital, Houston, Texas, États-Unis), C. Buhrfiend, P. Heydemann (Rush University Children's Hospital, Chicago, Illinois, États-Unis) ), S. Standridge, E. Broomall, K. Peariso (Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Division of Neurology and University of Cincinnati, College of Medicine, Department of Pediatrics, Cincinnati, OH, US), C. Fu, S. Peters (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, États-Unis), R. Haas, N. Guido-Estrada (Université de Californie, San Diego, La Jolla, Californie, États-Unis), S. Kessler, S. Massey (Hôpital pour enfants de Philadelphie , Philadelphie, Pennsylvanie, États-Unis), A. Ananth (Université de l'Alabama à Birmingham, Birmingham, Alabama, États-Unis), R. Ryther, J. Weisenberg (École de médecine de l'Université de Washington, Saint Louis, Missouri, États-Unis), D. Lieberman , R. Witt, D. Friedman (Boston Children's Hospital Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, États-Unis), A. Stratton (Children's Hospital Colorado, Aurora, Colorado, États-Unis), V. Narayanan, N. Belnap (Translational Genomics Research Institute , Phoenix, Arizona, États-Unis), RJ Hagerman, B. Restrepo, M. Jones* (UC Davis MIND Institute, Sacramento, Californie, États-Unis ; *chercheur décédé avant de participer à l'essai), SA Skinner (Greenwood Genetic Center, Greenwood, Caroline du Sud, États-Unis), T. Feyma, A. Beisang (Gillette Children's Specialty Healthcare, Saint Paul, Minnesota, États-Unis), A. Djukic (Montefiore Medical Center, Children's Hospital at Montefiore, Bronx, New York, États-Unis), Y. Shiloh-Malawsky, D. Cejas, Z. Fan (Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, Chapel Hill, Caroline du Nord, États-Unis), R. Saneto (Seattle Children's, Seattle, Washington, États-Unis), J. Ranells, A. Sanchez-Valle, C. Griffith, K. Morgan (University of South Florida Children's Medical Services, Tampa, Floride, États-Unis), C. Smith -Hicks, M. Jain (Kennedy Krieger Institute, Clinical Trials Unit, Baltimore, Maryland, États-Unis), S. Parikh, G. Hsich (Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, États-Unis), AL Talboy, R. Sanchez (Emory Genetics Clinical Trial Center, Atlanta, Géorgie, États-Unis). Nous remercions également K. Raudibaugh, K. O'Rourke-Kosko, C. Murphy et R. Nunez d'Acadia Pharmaceuticals. L'étude a été financée par Acadia Pharmaceuticals. Le commanditaire de l'étude (Acadia Pharmaceuticals) a contribué à la conception de l'étude, à la rédaction du rapport et à la décision de soumettre l'article pour publication. Le soutien à la rédaction médicale a été fourni par S. Murray, MSc, CMPP, de Evidence Scientific Solutions et financé par Acadia Pharmaceuticals.

Vanderbilt Kennedy Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, États-Unis

Jeffrey L. Neul

Université de l'Alabama à Birmingham, Birmingham, AL, États-Unis

Alan K.Percy

Hôpital pour enfants du Colorado et faculté de médecine de l'Université du Colorado, Aurora, CO, États-Unis

Timothy A. Benke

Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, États-Unis

Elizabeth M. Berry-Kravis

Texas Children's Hospital et Baylor College of Medicine, Houston, Texas, États-Unis

Daniel G Glaze

Hôpital pour enfants de Philadelphie, Philadelphie, PA, États-Unis

Eric D. Marsh

Acadia Pharmaceuticals Inc., San Diego, Californie, États-Unis

Tim Lin, Serge Stankovic, Kathie M. Bishop et James M. Youakim

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Le commanditaire, Acadia Pharmaceuticals, et JLN, AKP, TAB, EMB-K. et la DGG a conçu et conçu l'étude ; tous les auteurs ont mené l'étude et collecté des données, effectué l'analyse formelle, participé à l'interprétation des données, révisé de manière critique le contenu du manuscrit pour le contenu intellectuel important, approuvé la version finale et accepté d'être responsable de tous les aspects du travail.

Correspondance à James M. Youakim.

JLN a reçu des fonds de recherche de la Fondation internationale du syndrome de Rett, des National Institutes of Health et du Rett Syndrome Research Trust; et des honoraires de conseil personnels d'Acadia Pharmaceuticals, Analysis Group, AveXis, GW Pharmaceuticals, Hoffmann-La Roche, Myrtelle, Neurogene, Newron Pharmaceuticals, Signant Health et Taysha Gene Therapies et pour la préparation d'activités CME pour Medscape et PeerView Institute ; siège au conseil consultatif scientifique d'Alcyone Lifesciences; est cofondateur scientifique de LizarBio Therapeutics; et a été membre d'un comité de surveillance de la sécurité des données pour les essais cliniques menés par Ovid Therapeutics. AKP est coéditeur de Translational Science of Rare Diseases, a reçu des fonds de recherche des National Institutes of Health et est consultant pour Acadia Pharmaceuticals, AveXis, GW Pharmaceuticals et Anavex Life Science ainsi que conseiller auprès de la Fondation internationale du syndrome de Rett. TAB a reçu des fonds de recherche de la Fondation GRIN2B, de la Fondation internationale pour la recherche CDKL5, de la Fondation Loulou, des National Institutes of Health et de la Fondation Simons ; a des consultants pour Alcyone, AveXis, GRIN Therapeutics, GW Pharmaceuticals, la Fondation internationale du syndrome de Rett, Marinus Pharmaceuticals, Neurogene, Ovid Therapeutics et Takeda Pharmaceutical ; a des essais cliniques avec Acadia Pharmaceuticals, GW Pharmaceuticals, Marinus Pharmaceuticals, Ovid Therapeutics et Rett Syndrome Research Trust ; toutes les rémunérations ont été versées à son département. EMB-K. a reçu des financements d'Acadia Pharmaceuticals, Alcobra Pharmaceuticals, AMO Pharma, Asuragen, AveXis, Biogen, BioMarin, Cydan Development, EryDel, Fulcrum Therapeutics, GeneTx, GW Pharmaceuticals, Ionis Pharmaceuticals, Jaguar Health, Lumos Pharma, Marinus Pharmaceuticals, Neuren Pharmaceuticals, Neurogene , Neurotrope, Novartis, Orphazyme, Ovid Therapeutics, Retrophin, Roche, Seaside Therapeutics, Taysha Gene Therapies, Tetra Bio-Pharma, Ultragenyx, Yamo Pharmaceuticals, Zynerba Pharmaceuticals et Vtesse–Sucampo–Mallinckrodt Pharmaceuticals pour consulter sur la conception d'essais ou mener des essais cliniques ou de laboratoire des essais de validation sur les troubles génétiques neurodéveloppementaux ou neurodégénératifs, qui sont tous dirigés vers le Rush University Medical Center à l'appui des programmes de maladies rares ; EMB-K. ne reçoit aucun fonds personnel et Rush University Medical Center n'a aucun intérêt financier pertinent dans aucune des entités commerciales répertoriées. DGG a reçu une rémunération personnelle et un soutien à la recherche d'Acadia Pharmaceuticals, Neuren Pharmaceuticals et Newron Pharmaceuticals. EDM a reçu le soutien de la recherche de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux et de l'Institut national de la santé infantile et du développement humain, de la Eagles Autism Foundation, du Penn Orphan Disease Center, de l'International Rett Syndrome Foundation, du Rett Syndrome Research Trust, de l'International CDKL5 Research Fondation et la Fondation Loulou. Il a été chercheur principal sur site pour des essais de Stoke Therapeutics, GW Pharmaceuticals, Zogenix, Acadia Pharmaceuticals et Marinus Pharmaceuticals. Il a reçu une rémunération personnelle pour la consultation de Stoke Therapeutics et Acadia Pharmaceuticals. JMY, KMB, SS et TL sont des employés et des actionnaires d'Acadia Pharmaceuticals. SS est également membre du conseil d'administration et actionnaire de Neurogene.

Nature Medicine remercie Kyle Fink et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Rédacteur principal en manipulation : Jerome Staal, en collaboration avec l'équipe de Nature Medicine

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Note de bas de page de la figure : la ligne verticale en pointillés au jour 1 indique quand le traitement de l'étude a été lancé.

Données source

Note de bas de page de la figure : CGI-I désigne l'amélioration de l'impression globale clinique.

Données source

Tableaux supplémentaires 1 et 2.

Version finale du plan d'analyse statistique.

Version finale du protocole d'étude.

Rapport d'étude clinique.

Rapport d'étude clinique.

Rapport d'étude clinique.

Rapport d'étude clinique.

Rapport d'étude clinique.

Rapport d'étude clinique.

Rapport d'étude clinique.

Rapport d'étude clinique.

Rapport d'étude clinique.

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Réimpressions et autorisations

Neul, JL, Percy, AK, Benke, TA et al. Trofinetide pour le traitement du syndrome de Rett : une étude randomisée de phase 3. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02398-1

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Reçu : 10 janvier 2023

Accepté : 12 mai 2023

Publié: 08 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41591-023-02398-1

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